Epigenómica

El genoma humano es la colección completa de ADN (ácido desoxirribonucleico) del ser humano, aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, que hace de cada individuo algo único. El ADN contiene las instrucciones para elaborar las proteínas que llevan a cabo una variedad de funciones en una célula. El epigenoma está formado por compuestos químicos y proteínas, o etiquetas químicas, que pueden unirse al ADN y dirigir acciones tales como la activación o desactivación de genes, y el control de la producción de proteínas en células específicas.

Cuando los compuestos epigenómicos se unen al ADN y modifican su función, se dice que han "marcado" el genoma. Estas marcas no cambian la secuencia del ADN. En vez de ello, éstas cambian la manera en que las células usan las instrucciones del ADN. Algunas veces las marcas se pasan de una célula a otra a medida que las células se dividen. También pueden pasarse de una generación a la siguiente.

Un ser humano tiene billones de células, especializadas en distintas funciones en los músculos, huesos y el cerebro, y otros tejidos. Cada una de estas células contiene fundamentalmente la misma copia del genoma en su núcleo. Las diferencias entre las células se determinan por cómo y cuándo se activan o desactivan los distintos conjuntos de genes en cada clase de células. Por ejemplo. Las células especializadas del ojo son las únicas que expresan genes que producen proteínas que pueden detectar luz, mientras que los glóbulos rojos contienen proteínas que transportan oxígeno al resto del cuerpo. El epigenoma modifica la expresión del genoma en muchas ocasiones.

El epigenoma está formado de "etiquetas quimicas' o compuestos químicos procedentes de fuentes naturales como los alimentos, o artificiales, tales como medicinas o plaguicidas. El epigenoma marca el genoma de dos maneras principales, ambas de las cuales desempeñan un papel en la activación o desactivación de los genes.

El primer tipo de marca, llamada metilación del ADN, afecta directamente al ADN en un genoma. En este proceso, marcadores químicos llamados grupos metílicos se unen a las bases de la molécula de ADN en lugares específicos. Los grupos metílicos activan o desactivan genes al perturbar las interacciones entre el ADN y otras proteínas. Guiándose for dichas etiquetas, las células pueden recordar qué genes están activados o desactivados.

El segundo tipo de marca, llamada modificación de histonas, afecta al ADN indirectamente. El ADN en las células está enrollado alrededor de las proteínas llamadas histonas, que forman estructuras que parecen carretes, permitiendo que las larguísimas moléculas del ADN se mantengan ordenadamente en forma de cromosomas dentro del núcleo de la célula. Cuando las histonas presentan etiquetas químicas, otras proteínas en las células pueden detectar estos marcadores y determinar si esa región del ADN debiera activarse o ignorarse en esa célula particular.

El genoma se pasa de padres a sus descendientes, y de las células, cuando se dividen, a su próxima generación. Una parte del epigenoma se borra cuando los padres pasan su genoma a sus descendientes; no obstante, bajo ciertas circunstancias, algunos de los marcadores químicos en el ADN y las histonas de los óvulos y los espermatozoides pueden pasarse a la siguiente generación. En otras palabras, cuando las células se dividen, una parte del epigenoma se pasa a la próxima generación de células, lo cual ayuda a que las células continúen siendo especializadas.

El genoma humano contiene dos copias de cada gen, una copia heredada de la madre y otra del padre. En un número pequeño de genes, sólo se activa la copia de la madre; en otros, sólo se activa la copia del padre. Este patrón se conoce como impronta genómica. El epigenoma distingue entre las dos copias de un gen con impronta o sin ella y determina cuál es la copia activada.

Algunas enfermedades son causadas por una impronta genómica anómal. Éstas incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann, un trastorno asociado con hipercrecimiento corporal y un mayor riesgo de cáncer; el síndrome de Prader-Willi, asociado con un deficiente tono muscular y hambre constante, que resulta en obesidad; y el síndrome de Angelman, que resulta en discapacidad intelectual, así como en dificultades de movimiento.

Aunque todas las células en el cuerpo contienen prácticamente el mismo genoma, el ADN marcado por los marcadores químicos en el ADN y las histonas, se reorganiza cuando las células se especializan. El epigenoma también puede cambiar durante la vida de una persona.

El estilo de vida y los factores medioambientales (tales como fumar, la alimentación y las enfermedades infecciosas) pueden exponer a una persona a presiones que generan respuestas químicas. Estas respuestas, a su vez, a menudo producen cambios en el epigenoma, algunos de los cuales pueden ser perjudiciales. No obstante, la capacidad del epigenoma para adaptarse a las presiones de la vida parece ser necesaria para una salud humana normal. Algunas enfermedades humanas son causadas por fallos en las proteínas que "que leen" y "escriben" las marcas epigenómicas.

Los distintos tipos de cáncer son causados por cambios en el genoma, el epigenoma, o ambos. Los cambios en el epigenoma pueden activar o desactivar los genes que participan en la proliferación celular o la respuesta inmunitaria. Estos cambios pueden generar una proliferación descontrolada, una característica distintiva del cáncer, o la falta de capacidad del sistema inmunitario para destruir tumores.

En un tipo de tumor cerebral llamado glioblastoma, los médicos han tenido un poco de éxito en el tratamiento de pacientes con el medicamento temozolomida, que destruye las células cancerosas al agregar grupos metílicos al ADN. En algunos casos, la metilación tiene un efecto secundario positivo: bloquea un gen que contrarresta la temozolomida. Los pacientes con glioblastoma cuyos tumores tienen dichos genes metilados, tienen muchas más probabilidades de responder a la temozolomida que aquellos pacientes sin genes metilados.

Cambios en el epigenoma también pueden activar genes que estimulan la proliferación en el cáncer de estómago, cáncer de colon y en el tipo más común de cáncer de riñón. En algunos otros tipos de cáncer, los cambios en el epigenoma silencian a los genes que normalmente sirven para mantener controlada la proliferación celular.

Para recopilar una lista completa de posibles cambios epigenómicos que pueden producir cáncer, investigadores en la Red del Atlas del Genoma del Cáncer (The Cancer Genome Atlas, TCGA), que es financiada por los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health, NIH), están comparando los genomas y epigenomas de células normales con los de las células cancerosas. Entre otras cosas, están buscando cambios en la secuencia del ADN y cambios en el número de grupos metílicos en el ADN.

El entendimiento de todos los cambios que convierten una célula normal a una célula cancerosa acelerará los trabajos para desarrollar nuevas y mejores maneras de diagnosticar, tratar y prevenir el cáncer.

En un campo de estudio conocido como epigenómica, los investigadores están tratando de identificar los tipos y las ubicaciones de todas las etiquetas y entender las funciones de todos estos marcadores químicos que marcan al genoma.

Hasta hace poco, los científicos pensaban que las enfermedades humanas eran causadas principalmente por cambios en la secuencia del ADN, agentes infecciosos tales como bacterias y virus, o agentes medioambientales. Ahora, sin embargo, los investigadores han demostrado que cambios en el epigenoma también pueden causar, o ser el resultado de, enfermedades. Por lo tanto, la epigenómica se ha convertido en una parte vital de los trabajos para entender mejor el cuerpo humano y mejorar la salud humana. Los mapas epigenómicos podrían algún día hacer posible que los médicos determinen el estado de salud de un individuo y personalicen la respuesta de un paciente a los tratamientos.

Como parte del proyecto de la Enciclopedia de los elementos del ADN o ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements), cuyo objetivo es catalogar las partes funcionales del genoma, el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano está financiando a investigadores para elaborar mapas epigenómicos de varios tipos de células. Otros investigadores financiados por el NIH han elaborado varios mapas epigenómicos de distintos órganos y tejidos humanos. Estos proyectos del NIH forman parte de un trabajo internacional para entender cómo la epigenómica pudiera mejorar la prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades.